Im Jahr 2009 mutiert ein zur Bekämpfung von Krebs entwickeltes onkolytisches Virus und tötet 90 der Weltbevölkerung. 0,2 aller Menschen 12 Millionen sind immun. Die restlichen knapp 588 Millionen Überlebenden entwickeln zunächst Symptome, die der Tollwut gleichen, degenerieren aber bald in einen tierähnlichen Zustand, getrieben nur noch von Hunger und blinder Aggression gegen nicht Infizierte. Sie reagieren schmerzhaft auf UVLicht und sind daher nur nach Sonnenuntergang aktiv.
Im Jahr 2012 ist der ehemals für das Militär arbeitende Virologe Dr. Robert Neville, der immun gegen das Virus ist, der wahrscheinlich letzte Überlebende dieser Seuche im allmählich von der Natur zurückeroberten New York City. Er verlor seine Familie bei einem Helikopterunfall während der Evakuierung Manhattans und hat seitdem nur noch die Schäferhündin Sam seiner Tochter als Gesellschaft. Im Kellerlabor seines Hauses arbeitet er an der Entwicklung eines Heilmittels, das er an infizierten Ratten und infizierten Menschen testet. Tagsüber sendet er immer wieder einen Radiofunkspruch, um andere Überlebende auf sich aufmerksam zu machen.
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